У тым часе, калі Літоўска-Рускае гасударство змагалося за сваю незалежнасць, на ўсходзе расло і ўзмацнялося Маскоўскае княжство. У царствованьне Іоанна III яно становіцца ўжо сільным гасударством, на каторае волей-няволяй павінны былі агледацца сумежные народы. Даўней, калі Маскоўскае княжство было слабым, на яго мала агледаліся Літоўска-Рускіе князі; цяпер жэ яно было сільным і хацело паказаць сваю сілу. З даўна ішлі споры з Масквой аб літоўска-рускіх граніцах, але, калі за Іоанна III Масква пачувалася на сілах, яна заявіла свае правы на беларускіе землі бытцам яны з даўных часоў належалі да Масквы, былі „вотчынай“ маскоўскіх цароў. І вось за гэту „вотчыну“ пачаліся доўгалетніе войны (цягнуўшыеся блізка 150 гадоў), у каторых на сьмерць змагаліся Масква і Русь літоўская. Вайна гэта была цяжкая і доўгая; яна большую часць Беларусі абернула ў шчырую пустыню. Мірные селяне, грабленые і паленые, пакідалі свае загоны і кут родны і беглі ў палудзенные сьцепы. Паля зарасталі лесам, культура падала. Збаўленая мужствам Ольгерда і Вітоўта ад цяжкай татарскай няволі, Беларусь у часе маскоўскіх воен дайшла да такой самай руіны, як усходняя і полудзенная Русь у часе татарскага панаваньня.
Калі Літва і Беларусь выбралі сабе асобнаго князя Александра Ягайловіча, — Іоан карыстаючы з разладу паміж Літвой і Польшчай, пачаў вайну. Адзін з аддзелоў маскоўокаго войска, увайшоўшы ў Беларускіе землі, узяў Рогачоў; горад разграбілі і спалілі, а жыцелёў узялі ў няволю і адаслалі ў Маскву. Александр пасьпешыў паслаць паслоў к маскоўскаму князю каб дапытацца прычын вайны і зрабіць мір. Мір уладзілі, адступіўшы Маскве горад Мсціслаў. Каб утрымаць згоду з маскоўскім княжствам, Александр гэтаго-ж году, паслаў сватоў сваіх да дачкі Іоановай, Алены, с каторай і абвенчаўся. Але гэта не ўзмоцніло міру.
У 1500 пачалася ўжо запраўдная вайна з абодвых старон; гэта была першая вайна Літоўска-Рускаго гасударства з Маскоўскім Царствам. Александр выступіў проці свайго цесьця, аддаўшы каманду над войскам князю Константіну Острожскаму. 14 чэрвеня 1500 году была бітва, самая нешчасьлівая для беларуска-літоўскіх войск, каля гораду Дорогобужа. Блізка восем тысяч народу згінуло ад ран і патапілося ў рэцэ Вердошы. Воевода Константін Острожскі і многа другіх князёў папалі ў няволю.
